La incorporación de las Indias a la corona de Castilla produjo consecuencias importantes en el campo del derecho. Según la doctrina de la época, al ser adquiridos por un príncipe cristiano en virtud de una donación pontificia bajo la obligación de evangelizar, los territorios de infieles (en este caso las Indias) quedaban incorporados a los viejos reinos (en este caso Castilla) por vía de accesión, lo que implicaba que pasaran a gobernarse por las mismas leyes y a gozar de los mismos privilegios que el reino al cual "accesoriamente" se unían. Esto explica el temprano reconocimiento (1500) de los pueblos originarios, habitantes del reino recientemente incorporado, como vasallos libres de la corona en igualdad de derechos y, por ende, de formas de protección, que sus "iguales" europeos.

Sin embargo, la realidad se ocupó de demostrar que tal "igualdad" era más teórica que real. En 1511 se produjo un hecho que conmovió profundamente la conciencia de los gobernantes peninsulares: el sermón pronunciado en La Española por fray Antonio de Montesinos, en el cual criticó duramente el trato que los españoles solían dar a los naturales. Aun cuando en 1512 se había equiparado a los indígenas con los "rústicos" o "menores" del derecho común a fin de dotarlos, progresivamente, de una tutela protectora contra los abusos de la población no india, aquélla tampoco se mostraba suficiente y, cuando las denuncias del dominico llegaron a la Corte, lograron poner en tela de juicio la institución que, hasta el momento, había enmarcado la relación hispano-indígena (el repartimiento) y abrieron la discusión sobre la validez de los "justos títulos", sobre la legitimidad de la presencia castellana en Indias y sobre los derechos de Castilla para dominar a los habitantes de las nuevas tierras.

Esta situación movió a Fernando el Católico a convocar una junta de teólogos y juristas (entre los que figuraba el jurisconsulto Juan López de Palacios Rubios) para tratar el tema. El resultado fue un conjunto de treinta y cinco leyes promulgadas en Burgos en 1512 a las que, unos meses después, se agregaron cuatro más dictadas por la reina Isabel en Valladolid en 1513. El punto más importante se centró en la transformación, al menos nominal, del repartimiento entendido hasta entonces como la entrega de un grupo de indios a cada español para que trabajase a su servicio, y transformado ahora en "encomienda" que, jurídicamente más elaborada, importaba al menos en teoría derechos y obligaciones de ambas partes. A cambio del trabajo, los indios repartidos a cada colono quedaban bajo la protección y el cuidado del encomendero que, además, debía darles instrucción religiosa. Las disposiciones versaban también sobre los cupos que había que entregar a cada encomendero, la sucesión en las encomiendas y la regulación del trabajo de las mujeres y de los menores de catorce años. Reconociendo la posibilidad de que los naturales pudieran resistirse por ignorar que los reyes de Castilla eran sus legítimos señores, se implantó la lectura del llamado "requerimiento", documento que debía leerse a los indios de tierras recién descubiertas para hacerles saber que habían de obedecer la decisión papal de donación y someterse a la autoridad del rey, so pena de ser obligados a hacerlo por la fuerza. Es obvio que estas leyes no introdujeron cambios sustanciales en el sistema anterior, fueron criticadas por fray Bartolomé de Las Casas como ineficaces, vanas y superfluas, y no lograron en la práctica la protección deseada.

Entre tanto, comenzaba a perfilarse la influencia de la Escuela de los teólogos-juristas de Salamanca que iniciaron su participación en la polémica. Francisco de Vitoria encarnó, si se quiere, la posición intermedia entre el idealismo de Las Casas y el oficialismo de Juan Ginés de Sepúlveda. Si bien no cuestionó directamente los títulos esgrimidos por Castilla, el dominico no los creyó suficientes siquiera para los casos en que los pueblos originarios se negaran a admitir el cristianismo. Su mérito fundamental fue el considerar que el derecho común era insuficiente para dar solución a los nuevos problemas y buscar en el derecho natural o de gentes (iusnaturalismo) un puente de unión entre el mundo americano y el europeo. Este planteamiento le permitió formular nuevos principios para legitimar el dominio castellano en las Indias basados, fundamental aunque no exclusivamente, en el de la sociedad y comunicación natural de todos los hombres (sobre la Escuela de Salamanca ver Credencial Historia, Nš 146, febrero 2002, pp. 4-5).

Considerando que la reducción de los grupos originarios a pueblos donde aprendiesen a vivir "a la manera española" se consideró paso previo al proceso evangelizador, los pueblos de indios neogranadinos se organizaron sobre la base de una política de protección sostenida sobre dos pilares fundamentales: segregación racial respecto de otros grupos a fin de evitar extorsiones, malos tratos o abusos, y goce de tierras suficientes para la habitación, el cultivo y la cría de ganado, que fueron declaradas inalienables con prohibición de arrendamiento.

Fue tarea de los oidores-visitadores del siglo XVII inquirir, entre otras cosas, si las comunidades vivían libres de intrusos de quienes recibieran agravios y si tenían tierras suficientes para su manutención y para hacer frente al pago del tributo. En caso de que los naturales denunciaran intromisiones, la misión del visitador era expeler a los invasores; y si se quejaban de la usurpación de sus tierras comunales o de su eventual escasez, debían investigar la veracidad de la queja, ya para dejarlos en "quieta y pacífica" posesión de lo propio, ya para ampliar la superficie comunitaria si lo consideraban necesario.

Tal como se ha visto oportunamente, tanto la política de segregación como la de protección de las tierras comunales funcionó hasta mediados del siglo XVIII, en que Andrés Verdugo y Oquendo introdujo modificaciones de importancia acentuadas, hacia el último cuarto de siglo, por el criollo Francisco Antonio Moreno y Escandón. Tanto los principios utilitaristas en boga como las necesidades económicas de la corona llevaron a Moreno a suponer que el desarrollo económico del Nuevo Reino estaba íntimamente ligado a la disminución de los resguardos y a su entrega a la población blanca y mestiza cuya presión se había tornado incontenible. En virtud de su política, se consolidó el proceso de demolición de los pueblos de indios y la venta de las tierras comunales a favor de grandes propietarios y de pequeños campesinos. Tras la revolución comunera y la vuelta de varios grupos indígenas a sus tierras de comunidad, no hubo posibilidad de expeler a quienes se consideraban dueños de lo que habían adquirido en remates al mejor postor. A partir de allí la política de segregación dejó también de ser una realidad, en tanto ambos grupos debieron llegar a acuerdos para que los blancos pudieran permanecer en las tierras sobrantes.