El primer brote de protesta ocurrió en Cali el 20 de febrero de 1743. Los criollos partidarios del alférez Nicolás de Caicedo irrumpieron en el recinto del cabildo a los gritos de "abajo los perros chapetones", arrancaron de las paredes los autos de los jueces e insultaron a los alcaldes pidiendo sus cabezas, e intentando derribar con barras las puertas de la residencia del alcalde ordinario Gaspar de Soto y Zorrilla, principal objetivo del levantamiento. Sólo el toque a rebato de las campanas de la iglesia parroquial y la salida en procesión del Santísimo pudo aplacar la asonada que el partido caicedista, conformado por los criollos y el pueblo, había adelantado contra el grupo dominante de peninsulares, entre ellos el propio Soto y Zorrilla y don Matías Domínguez Zamorano. A medida que el comercio caleño siguió floreciendo en la segunda mitad del siglo XVIII, las distancias entre los dos sectores predominantes se fueron haciendo más hondas.
En 1810, las aspiraciones de representación e independencia por parte de los criollos cobrarían realidad. Cuando la gobernación de Popayán solicitó de Cali el reconocimiento de las Cortes de Cádiz y de la Junta de Regencia, el cabildo de la ciudad, por el contrario, se pronunció a favor de la adhesión a Fernando VII y por la constitución de una junta de gobierno local que administrara a su nombre. Un mes más tarde, José Miguel Pey, vicepresidente de la Junta de Santafé, escribía a los del Valle: "Cali tendrá el honor de decir a la posteridad que se anticipó a manifestarlos (sus deseos de unidad con Santafé) y correr los riesgos a que la exponía su declaración..."
Bajo la orientación de la Junta Suprema de Santafé, de la cual hacía parte el caleño Ignacio de Herrera y Vergara, las ciudades del Valle se abstuvieron de enviar delegados a la Junta que en Popayán, capital de toda la provincia caucana, intentaba constituir a favor de la Regencia el despótico gobernador Miguel Tacón y Rosique. En noviembre de 1810, el prócer Joaquín de Caicedo y Cuero propuso al franciscano fray José Joaquín de Escobar como conciliador, pero el gobernador Tacón no lo recibió, y tampoco atendió los intentos de mediación del cabildo de Buga.
La guerra "civil" se hacía inevitable. El jueves lo. de febrero de 1811, en la sala consistorial del cabildo de Cali, "viendo el peligro que amenaza a las ciudades amigas y confederadas, las diferentes disposiciones hostiles que toma el señor gobernador de Popayán (...) que no conociendo las justas miras de estos pueblos y la necesidad de su independencia, la de librarse del yugo francés y conservarle estos dominios a nuestro legítimo soberano (...) acordaron de común consentimiento y de su libre y espontánea voluntad, formalizar un consejo con el título de Junta Provisional de Gobierno de las Ciudades Amigas del Valle del Cauca".
Firmaron el acta Joaquín de Caicedo y Cuero por Cali, Joaquín Fernández de Soto por Buga, José María Cuero y Caicedo por Anserma, Ignacio Mateus Polanco y fray José Joaquín Meléndez por Cartago, y fray José Joaquín Escobar por la ciudad de Toro, entre otros. El cabildo de Caloto adhirió a la Confederación el 21 de febrero y eligió como su diputado en Cali al sacerdote Juan María Céspedes. Como presidente fue designado Antonio Baraya, enviado por Santafé a hacerle frente a Tacón. Las siete ciudades confederadas ejercieron gobierno, solicitaron contribuciones y se prepararon para la guerra. Obtendrían el triunfo con Baraya en la batalla del Bajo Palacé, el 28 de marzo de 1811, que hizo que Tacón se retirara a Pasto y que la Junta de Cali se trasladara a Popayán presidida por Joaquín Caicedo y José María Cabal.