Nació en Guasca (Cundinamarca), en el año de 1805. Fue hijo de Santiago Ospina y de Josefa Santos Rodríguez. Sus primeros estudios los hizo en la escuela de Guasca, fundada por su padre. Después fue enviado a Bogotá, donde estuvo bajo el cuidado del doctor Manuel Inocencio Bernal del Basto, párroco de Las Nieves. Ingresó a la Escuela de Gramática, dirigida por José María de Latorre Uribe. También frecuentó el Colegio de San Bartolomé, que dirigió José Félix de Restrepo, en donde tomó el; "Curso de Filosofía" (Literatura, Matemática, Física). Allí mismo se matriculó en la Facultad de Jurisprudencia y durante este período tuvo como profesores a Pablo Francisco Plata, en Derecho Romano, a Vicente Azuero en Legislación y a Francisco Soto en Economía Política. Obtuvo su título de Doctor en Jurisprudencia en el año de 1827 y pasó a dirigir junto con José María Triana un colegio particular.

En 1828 se vio envuelto en la conspiración de septiembre contra la dictadura de Bolívar. A raíz de estos hechos se trasladó a Antioquia donde residió por varios años.

Bajo la administración de Herrán (1841-1845) desarrolló una intensa actividad. Durante los dos primeros años fue simultáneamente Ministro de Gobierno, de Instrucción Pública y de Relaciones Exteriores; en los dos últimos años tuvo a su cargo los Ministerios de Gobierno y de Instrucción Pública. Por iniciativa suya el Congreso expidió la ley del 26 de junio de 1842, sobre establecimiento de escuelas normales de instrucción primaria. En cuanto a la formación universitaria declaró que podía darse tanto en establecimientos públicos como privados. Ospina opinaba que debía generalizarse la enseñanza de las ciencias de aplicación industrial y que debían introducirse en los colegios las ciencias matemáticas, físicas y naturales de una utilidad más positiva y según las circunstancias de cada provincia. Igualmente, debía impulsarse el estudio de los idiomas vivos, la geografía y la historia y darse una rigurosa orientación religiosa. Fue colaborador habitual, con José Eusebio Caro, del periódico La Civilización. Con el mismo Caro fue uno de los fundadores del actual partido conservador de Colombia.

Ospina Rodríguez, Mariano (1805-1886). Artículos escogidos del Doctor Mariano Ospina Rodríguez, coleccionados por Juan José Molina. Medellín. Imp. Republicana, 1884.

Biografia del Doctor José Felix de Restrepo, Medellín, J. C.

Barrientos, 1888, 3a. ed. Bogotá, Ed. Minerva, s. f., Selección

Samper Ortega de Literatura colombiana, ensayos, No. 55. Prólogo de Manuel Briceño.

Memorias sobre el cultivo del café, por José Manuel Restrepo, Francisco Ospina, Mariano Ospina Rodríguez, Nicolás Sáenz y Medardo Rivas. Bogotá, Imp. del Banco de la República, 1952. (Publicaciones del Banco de la República, Archivo de la Economía nacional, v. 5).

Gómez Barrientos, Estanislao, Don Mariano Ospina '¡ su época, Medellín, Imp. Editorial "Gaceta Antioqueña", 1913-1915.

Del mismo autor: 25 años a través del Estado de Antioquia, continuación de la obra Don Mariano Ospina y su época. Medellín, Tip. San Antonio, Imp. Oficial, 1918-1927. (Al principiar el título: "Páginas de Historia").