Cuando los conquistadores españoles al mando de Rodrigo de Bastidas llegaron a la bahía de Cartagena en la primera mitad del siglo XVI, encontraron que una isla llamada Calamarí estaba habitada por abundante población indígena de la tribu mocanaes perteneciente a la familia caribe. Treinta y dos años después, en 1533, Pedro de Heredia fundó sobre el caserío indígena la ciudad de Cartagena. La fundación, como todas las fundaciones Hispanoamericanas, mezclaba los esquemas de la estética urbana europea con los requisitos legales para las ciudades indianas. Se trazaron calles, cuadras, plazas, y se repartieron solares, debidamente distribuidos, para los primeros pobladores.

Durante el período colonial Cartagena se convirtió en el centro más importante de la trata de esclavos que se introducían para la explotación de las minas de Antioquia, Chocó y Cauca unos, y otros para las actividades agropecuarias y el servicio doméstico en las casas de los peninsulares españoles. Este hecho resultó fundamental en el siglo XVIII, cuando el mestizaje había penetrado con fuerza el paisaje humano, para que la Cartagena esclavista proyectase un cuadro etnográfico de mayoría negros, pardos y mulatos, al lado de blancos criollos y peninsulares.

Por su situación estratégica, emplazada en una bahía de excelentes condiciones favorables para la navegación comercial y de pasajeros, Cartagena se convirtió en uno de los más importantes puertos de España en América durante todo el período colonial. A él llegaban toda suerte de mercaderías que se introducían al Nuevo Reino de Granada y constituyó la puerta de entrada al virreinato de migrantes europeos y del Caribe, así como de los funcionarios oficiales. Así mismo, en el camino de un contacto económico, político y cultural con Europa la aristocracia neogranadina pasaba necesariamente por Cartagena. De esta manera la ciudad unía las funciones de puerto y plaza fuerte, donde se congregaban el poder civil, el eclesiástico y el militar; una especie de sede alterna del gobierno virreinal que produjo una gran cantidad de hechos urbanos como arquitectura, reconocidos hoy día como patrimonio cultural de la humanidad.