Esta iglesia fue una de las primeras en ser edificada en la incipiente ciudad de Bogotá de 1546, tan sólo ocho años después de su fundación y ubicación al costado norte del río San Francisco sobre el antiguo camino a Tunja. La sencilla construcción original, fue ampliada posteriormente, en fecha sobre la cual no existe consenso por cuanto, por una parte, el arquitecto e historiador Carlos Martínez afirma que estos trabajos se realizaron en 1575 cuando el nuevo volumen de la iglesia se adosó al extremo norte de la Iglesia de San Francisco, y por otra, Eduardo Posada afirma que fue en 1631, cuando ya se había conformado el mercado de las hierbas sobre la Plaza de San Francisco, hoy Parque de Santander, que la misma ampliación se realizó con recursos suministrados por la hermandad de la Santa Cruz. Esta hermandad tenía por misión principal organizar las procesiones en Semana Santa y asistir a los reos condenados a muerte y luego proveerlos de «cristiana sepultura», razón por la cual se hizo tristemente célebre a partir de los sangrientos hechos ocurridos entre junio y noviembre de 1816, cuando una buena parte de los patriotas vinculados al proceso de independencia iniciado en 1810 y que fueron ejecutados en la ciudad de Bogotá, fueron posteriormente enterrados en esta iglesia. 

Como lo cuenta Eduardo Posada en su libro «Narraciones», allí reposan los restos de los próceres Antonio Villavicencio, José María Carbonell, José Ramón de Leyva e Ignacio de Vargas, quienes fueron ajusticiados el 19 de mayo de 1816, evento que tiene importancia histórica y sobretodo literaria, a partir de la narración que de este suceso realizó Rafael Eliseo Santander en un breve escrito titulado «La Calle Honda». También reposan allí los restos mortales de Francisco José de Caldas y al respecto Posada refiere el siguiente relato protagonizado por el Teniente Coronel Cruz Ojeda, quien estuvo presente en su ejecución y que a su vez en narrado por el Dr. Ricardo Becerra en el Papel Periódico Ilustrado de 2 de agosto de 1882: «Ojeda fue del número de los soldados venezolanos que con Bolívar hicieron su entrada en Bogotá al servicio del Congreso de la Unión, y desde entonces participó de nuestras faenas militares. Los españoles lo tomaron prisionero en Cachirí, de donde vino a esta ciudad (Bogotá) como forzado. Ocupándolo de preferencia en conducir a la fosa los cadáveres de los patriotas fusilados. En consecuencia presenció el fusilamiento de Caldas y Ulloa (Francisco Antonio), y fue testigo del horror con que murió el primero, y de la arrogancia que en el patíbulo desplegó el último. Caldas murió a la primera descarga, cuyos ocho tiros le entraron por la espalda y le abrieron una inmensa tronera en el pecho. El taco de uno de ellos incendió el vestido, y Ojeda apagó el fuego con agua que tomó en la pila vecina. Los cadáveres fueron colocados en sendas parihuelas; el de Caldas quedó como a horcajadas y lo taparon con un paño de frisa de la que aún se estila usar entre nuestro pueblo; al conducir el cadáver de Caldas a la iglesia de la Veracruz, y ya en el vestíbulo de esta, Ojeda, que estaba enfermo de disentería y además muy conmovido, flaqueó y cayó en tierra, arrastrando consigo el cadáver y manchándose con la sangre que de este salía en abundancia. Según el veterano, los dos cadáveres fueron sepultados hacía la parte baja de la nave, al doblar de la puerta principal. Detalle profundamente conmovedor y curioso: después del estampido de la descarga homicida, oyeron distintamente un largo alarido del sabio ilustre. Ulloa fue atravesado por dos tiros disparados a boca de jarro».

Después de la Independencia, esta iglesia sufrió varias transformaciones, principalmente a raíz del terremoto de noviembre de 1827 que la destruyó casi por completo; con la intervención realizada en ella por Julián Lombana en 1908, quien la engalanó con ornamentos neoclásicos y finalmente en 1960, cuando el arquitecto Alvaro Sáenz Camacho le devolvió su apariencia colonial, en un proceso de restauración poco ortodoxo. 

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