żES EL PRURIGO ACTINICO UNA PATOLOGIA ETNICA?

Angela Umaña, María M. Durán, Norma C. Aguilar, M. Isabel Serrano y Jaime Bernal
Instituto de Genética Humana, Facultad de Medicina,
Pontificia Universidad Javeriana.

El Prúrigo Actínico es una enfermedad dermatológica del grupo de las foto-dermatitis, lo que significa que la luz solar está implicada por un mecanismo hasta ahora desconocido. Se describió por primera vez entre los indios Navajo ( 1 ) después hacia 1960 entre los indios Chipewa en Minnesota ( 2 ), y posteriormente en otros amerindios de Oklahoma ( 3 ), Canadá ( 4 ), Centro américa y Sur América, particularmente en Colombia ( 5 ).

Podemos observar que esta enfermedad tiene una distribución étnica restringida: Se encuentra en América casi exclusivamente en amerindios y sus descendientes. En individuos de origen afrocolombiano no se ha reportado, y solo hay unas pocas referencias de su presencia en el Reino Unido donde la condición podría no ser la misma que la encontrada en América ( 6 ).

Aunque casi siempre los pacientes afectados en los Andes viven a grandes alturas, donde la intensidad de la luz solar es mayor, se observa una alta incidencia (8 % de la población) ( 7 ) en la comunidad indígena colombiana Chimila, que habita en el sudoeste de la Sierra Nevada de Santa Marta a 100 m sobre el nivel del mar. Esta comunidad es consciente del papel que juega la luz solar en el desarrollo de su enfermedad, y cuando alguno de sus miembros está afectado se le recomienda permanecer todo el tiempo dentro de la vivienda.

Estudios de HLA

Una de las aproximaciones para tratar de elucidar la patogenia del Prúrigo Actínico es la de investigar si las proteínas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (HLA), que son las responsables de presentar los antígenos para la iniciación de la respuesta inmune y que se encuentran asociadas a diferentes enfermedades, están implicadas en el desarrollo de esta patología.

La tipificación del HLA en pacientes de diferentes comunidades ha generado diferentes resultados: Estudios realizados en mestizos descendientes de indígenas americanos y europeos colombianos nos mostraron asociación con los alelos B40 y Cw3. El HLA, el más polimórfico de los sistemas protéicos, es utilizado para el estudio de la composición genética de las poblaciones humanas y los alelos B40 y Cw3 son más frecuentes en amerindios, lo que podría en parte explicar la alta incidencia de la enfermedad en estas poblaciones ( 8 ). En pacientes mestizos mejicanos, han sido encontradas asociaciones con los alelos A28, B16 y DR4 ( 9 ).

En otro estudio realizado entre los Chimilas encontramos una asociación con el alelo Cw4 ( 10 ), lo que también se reportó en indígenas canadienses ( 11 ). El alelo HLA clase II DR4 es frecuente en los pacientes Chimila aunque no estadísticamente significativo pero se ha encontrado asociado con Prúrigo Actínico en mejicanos y en pacientes caucásicos británicos ( 12 ).

Estas asociaciones sugieren que de alguna manera estos alelos podrían expresar y condicionar una respuesta inmune a un neoantígeno inducido por la luz solar y desencadenar la reacción crónica en la piel.

Ampliar el número de pacientes de diferentes comunidades y aplicar nuevas tecnologías de biología molecular en la tipificación del HLA podría aclarar si hay uno o más alelos relacionados con el desarrollo de Prúrigo Actínico y llevar a aclarar el por qué es una patología casi exclusiva de amerindios y sus descendientes en América.

Células y Moléculas del Sistema Inmune

Otro tipo de aproximación al estudio del Prúrigo Actínico es el de estudiar las células y moléculas implicadas en las lesiones de la piel. En los últimos años se han descrito moléculas protéicas que controlan la migración celular, llamadas moléculas de adhesión. Estas proteínas se encuentran en el endotelio vascular y capilar así como en matrices extracelulares que tienen sus contrapartes o ligandos en los diferentes tipos de leucocitos. Su expresión depende del estado de activación y maduración de la célula. La migración de los linfocitos circulantes a tejidos específicos como la piel está dirigida por la interacción de estas células con el endotelio vascular a través de las moléculas de adhesión, siendo determinantes en procesos inflamatorios como en las dermatosis crónicas en las que se ha observado una expresión aumentada de la molécula ELAM-1 (Molécula de Adhesión Endotelial-1) ( 13 ).

Se hizo un análisis de diferentes componentes del sistema inmune presentes en las lesiones de piel de pacientes con Prúrigo Actínico, utilizando anticuerpos monoclonales que detectan los marcadores de superficie de diferentes subpoblaciones de linfocitos y analizando la presencia o ausencia de inmunoglobulinas (IgG e IgM), así como de las siguientes moléculas de adhesión: LFA-1 (Antígeno Funcional Linfocitario-1) que es una molécula de la familia de las integrinas, importantes en la regulación de la migración y adhesión y solamente expresada en leucocitos, ELAM-1, de la familia de las selectinas, que intervienen en la unión de los leucocitos al endotelio en los sitios de inflamación, y la ICAM-1 (Molécula de Adhesión Intercelular) que es el contrarreceptor de la molécula LFA-1, expresada en diversos tipos celulares cuya inducción en inflamación parece ser importante en la regulación de diversos procesos inflamatorios ( 14 ). Este estudio mostró un gran infiltrado de linfocitos y presencia de estas moléculas en las lesiones, que fue significativamente mayor que en el grupo control (Tabla No1). Las células más frecuentes encontradas fueron los linfocitos T inductores CD4+ y los de memoria CD45RO+. El predominio de estas últimas sobre los otros Linfocitos T puede indicar que la respuesta inmune de los pacientes está activada y que presenta memoria inmunológica ( 15 )

Tratamiento

El Prúrigo Actínico tiene un efecto social importante ya que las lesiones —pápulas, placas, queilitis, alopecia de las cejas, conjuntivitis y cicatrices— se encuentran esencialmente en las regiones corporales expuestas al sol: cara, cuello y extremidades.

El tratamiento es muy difícil porque los bloqueadores solares y corticosteroides no dan buenos resultados. Durante mucho tiempo la terapia utilizada fue la Talidomida, que aparentemente actúa como inmunomodulador ya que encontramos una disminución significativa de las células CD3+ y CD4+ con el tratamiento ( 16 ), habiendo sido reportados hallazgos similares ( 17 ). Las células CD3+ y CD4+ son los linfocitos responsables de orquestar la respuesta inmune a microbios o moléculas desconocidas por el individuo, como puede ser una producida en la piel por la acción de los rayos solares. La Talidomida es una droga altamente teratogénica, lo que la hace de muy difícil manejo en mujeres en edad reproductiva. Actualmente se encuentra retirada del mercado lo que hace imperativo el buscar alternativas de tratamiento.

La Tetraciclina y la vitamina E han sido utilizadas recientemente con resultados alentadores,abriendo la posibilidad a drogas seguras y económicas ( 18 ).

Recientemente realizamos un estudio donde estudiamos por primera vez si la Ciclosporina (CsA), el más importante inmunosupresor actualmente disponible, era una posible alternativa de tratamiento. Después de 2 meses con CsA la mejoría clínica fue evidente, con notable disminución de las lesiones de todas las regiones afectadas, así como del prurito. Esta mejoría aumenta progresivamente y se mantiene aún después de 6 meses de terminado el tratamiento. Ninguno de los pacientes presentó efectos secundarios al uso de la CsA, y los exámenes de laboratorio no mostraron toxicidad ( 15 ).

El análisis de las lesiones después de 6 meses de tratamiento con CsA mostraron una significativa disminución de las células y moléculas de adhesión. Cuando se compararon con los valores de los controles se encontró que todas las células se normalizan excepto los linfocitos CD4+, linfocitos B IgG+ y las células presentadoras de antígeno (Langerhans y células DR+), que aunque disminuyeron no llegaron a normalizarse.

Otra de las particularidades del prúrigo actínico y que la diferencia de otras enfermedades polimorfolumínicas es la cronicidad. Observamos que entre las células que disminuyen pero que no regresan a valores normales están las células presentadoras de antígeno, lo que podría explicarse porque hay un continuo estímulo del sistema inmune por un neo-antígeno inducido por la luz solar.

La positiva respuesta al tratamiento con CsA, que actúa inhibiendo la síntesis de la Interleukina 2 (IL-2), podría explicarse porque los linfocitos CD4+ son los responsables de la síntesis de IL-2 y de la inducción y la amplificación de la respuesta inmune y éstas son las células que se encuentran en mayor número en las lesiones de piel.

Desde hace más de 10 años la CsA se ha convertido en la droga más importante en la inmunosupresión de los pacientes trasplantados, y ha sido utilizada en algunas enfermedades dermatológicas con buenos resultados. La ventaja que tiene en dermatología es que las dosis requeridas son mucho menores y por un lapso más corto que las utilizadas en trasplantes, y por eso los efectos secundarios y la toxicidad son prácticamente inexistentes, tal como se observó en nuestro estudio. Podríamos decir que en las enfermedades dermatológicas la CsA es una droga de baja toxicidad y bajo riesgo a pesar de ser considerada como una droga de gran cuidado a las dosis usadas en trasplantes de órganos.

Conclusión

Otra característica importante del prúrigo actínico, tal como sucede con muchas enfermedades autoinmunes, es su mayor frecuencia en el sexo femenino ( 19 , 20 ) Esta característica, sumada a la asociación al HLA, el gran infiltrado linfocitario presente en las lesiones de piel y la respuesta de la enfermedad al tratamiento con inmunosupresores que actúan sobre células del sistema inmune, nos lleva a pensar que el Prúrigo Actínico es una enfermedad autoinmune donde se presenta una respuesta anormal contra un neoantígeno solar que pareciera ser más fácilmente presentado por los alelos del HLA más frecuentes en poblaciones Amerindias y de sus descendientes, haciendo del prúrigo actínico una patología étnica.

AGRADECIMIENTOS

Queremos agradecer a Colciencias por la financiación de los diferentes estudios realizados en Prúrigo Actínico.

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1 Brandt, R. Dermatological Observations on the Navajo Reservation. Arch. Dermatol. 1958; 77: 581-5. (regresar a 1)

2 Schenk, R.R. Controlled Trials of Methoxalene in Solar Dermatitis of
Chipewa Indians. JAMA 1960; 172: 1134-7. (regresar a 2)

3 Birt, A.R., Davis, R.A. Photodermatitis in North American Indians: Familial Actinic Prurigo. mt. j. Dermatol. 1971; 10: 107-14. (regresar a 3)

4 Birt, A.R. Photodermatitis in Indians of Manitoba. Can. Med. Assoc. 1. 1968; 98: 392-7. (regresar a 4)

5 Londoño, F., Muvdi, F., Giraldo, F. et al. Familial Actinic Prurigo. Dermat. Ibero. Latin Am Engl. 1968; 3: 61-71. (regresar 5)

6 Calnan, C.D., Meara, R.H. Actinic Prurigo. Clin. Exp. Dermatol. 1977; 2: 365-72. (regresar a 6)

7      Durán de Rueda, M.M., Bernal, J.E., Ordóñez, C.P. Actinic Prurigo at Sea Level in Colombia. Int. J. Dermatol. 1989; 28: 228-29. (regresar a 7)

8 Bernal, J.E., Durán de Rueda, M.M., De Brigard, D. Human Lymphocyte Antigen in Actinic Prurigo. J. Am. Acad. Dermatol. 1988; 18: 310-12. (regresar a 8)

9 Hojko-Tomoka, T., Granados, J., Vargas, G., Yamamoto-Furusho, J.K. et al. Further Evidence of the Role of HLA-DR4 in the Genetic Susceptibility to Actinic Prurigo. J. Am. Acad. Dermatol. 1997; 36: 935-7. (regresar a 9)

10 Bernal, J.E., Durán de Rueda, M.M., Ordóñez, C.P. et al. Actinic Prurigo among the Chimila Indians in Colombia. J. Am. Acad. Dermatol. 1990; 22: 1049-51. (regresar a 10)

11  Sheridan, D.P., Lane, P.R., Irvine, J. E al. HLA typing in Actinic Prurigo. J. Am. Acad. Dermatol. 1990; 22: 10 19-23. (regresar a 11)

12 Menagé, H.P., Vaughan, R.W., Baker, C.S. et al. HLA-DR4 May Determine Expression of Actinic Prurigo in British Patients. J. Invest. Dermatol. 1996; 106: 362-4. (regresar a 12)

13 Picker, L.J., Kishimoto, T.K., Smith, C.W. Wayne, W.R.A et al. ELAM-1 is an adhesion molecule for skinhoming T cells. Nature, 1991; 349: 796. (regresar a 13)

14 SPRINGER, T.A., Adhesion Receptors of the Immune System. Nature, 1990; 346: 425-434. (regresar a 14)

15  UMAÑA, A., DURÁN, M.M. AGUILAR, N., SERRANO, M.I., PORRAS, L., LONDOÑO, F., BERNAL, J.E Inmunohistoquímica en Prúrigo Actínico- Observaciones con Ciclosporina - Universitas Médica, 1997. (regresar a 15)

16 Bernal, J.E., Durán, M.M., Londoño, F., Umaña, A. Cellular Immune Effects of Thalidomide in Actinic Prurigo. Internat. J. Dermatol. 1992; 31: 599-600. (regresar a 16)

17 Gad, SM., Shanon EJ. Krorski W.A., Hastings R.C. Thalidomide induces imbalances in T-lymphocyte subpopulations in the circulating blood of healthy males. Lepr Rey 1985; 56: 35-39. (regresar a 17)

18 Durán, M.M., Ordóñez, C.P., Prieto, J.C., Bernal, J.E. Treatment of Actinic Prurigo in Chimila Indians. Intern. J. Dermatol. 1996; 35; 6: 413-416. (regresar a 18)

19 Addo, H.A., Frain-Bell, W. Actinic Prurigo - A Specific Photodermatosis. Photodermatology 1984; 1:119-28. (regresar a 19)

20 Hojko-Tomoka, M.T., Domínguez, L., Vargas, F. Actinic Prurigo: Clinical-Pathological Correlation. Internat. J. Dermatol. 1978; 17: 706-710. (regresar a 20)

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