LOS GENES CLASE II DEL HLA EN
POBLACIONES COLOMBIANAS

G. Keyeux (Instituto de Genética Humana, Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia).
E. Trachtenberg (Childrens Hospital Oakland, Research Institute, California, USA).
C. Rodas (Instituto de Genética Humana, Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia).
H. Erlich (Human Genetics Department, Roche Molecular Systems, California, USA).
J.E. Bernal (Instituto de Genética Humana, Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia).

El complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) es un complejo de genes localizado en el brazo corto del cromosoma 6 (fig. 1). Estos genes están categorizados según sus diferencias estructurales y funcionales en tres clases, cada una de las cuales es altamente polimórfica ( 4 ). Dos de las tres clases, clase I y clase II, corresponden a antígenos leucocitarios humanos (HLA), de los cuales los genes clase I (HLA-A, HLA-B, HLA-C) codifican proteínas que son parte integral de la membrana de las células nucleadas y los genes clase II codifican para antígenos HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR. Estos son expresados primeramente en linfocitos B, macrófagos y en linfocitos T activados, pero bajo determinadas condiciones, ellos pueden ser expresados por otros tipos de células ( 5 ).

Una de las particularidades del HLA que interesa a la antropología es el hecho de que algunos alelos ( 6 ) o variantes de sus genes, en especial los de clase II, se encuentran en poblaciones específicas. Es así como se han descrito alelos amerindios, encontrados hasta el momento sólamente en poblaciones indígenas de América, o alelos caucásicos presentes en poblaciones europeas o de ascendencia europea, o africanos, hallados en individuos del Africa o sus descendientes afro-americanos (1). Cuando alguno de estos alelos se encuentra en una frecuencia baja en otra población, generalmente se explica su presencia por mezcla entre los dos grupos de poblaciones. Esto es de especial significado en continentes como el nuestro, en donde se ha producido una intensa mezcla entre los europeos, indígenas y africanos a lo largo de los últimos 500 años de su historia. A pesar de que estos entrecruzamientos no necesariamente se ven reflejados en una mezcla o incorporación de las culturas, la huella biológica está presente y puede ser develada a través de los estudios genéticos.

HLA MOLECULAR EN GRUPOS INDÍGENAS COLOMBIANOS

La variación de los antígenos leucocitarios humanos clase II fue analizada en muestras de nueve comunidades indígenas colombianas y tres grupos afrocolombianos, usando técnicas moleculares (PCR y SSOP) para el análisis de los loci DRB1, DQA1, DQB1 y DPB1 (2, 3, 6).

Aproximadamente treinta muestras provenientes de comunidades indígenas fueron analizadas: Tule, Embera y Waunana (Costa Pacífica), Kogui e I ka (Sierra Nevada), Ingano, Coreguaje y Nukak (Amazonas) y Sikuani (Noreste de los Llanos).

El número de alelos DRB1, DQA1, DQB1 y DPB1 diferentes en los indígenas colombianos está marcadamente reducido en comparación con las poblaciones afrocolombianas vecinas, en donde se exhibe un muy alto grado de variabilidad en los alelos clase II, como se discutirá mas adelante (2).

En los grupos amerindios colombianos, los alelos DR2 (*1602), DR4 (*0407, *0404, *0403 y *0411), DR6 (*1402) y DR8 (*0802) contribuyen más del 95% de todos los alelos DRB1. Cada población amerindia colombiana tiene un alelo predominante DRB1. Paralelamente, se observa una ausencia de DR3 en todas las poblaciones y los grupos alélicos DR1, DR7 y DR9 son muy raros o ausentes (2). Los alelos encontrados en nuestras poblaciones son típicos de poblaciones amerindias y se han encontrado en indígenas del Ecuador, Brasil, etc. Sin embargo, en algunos grupos como los Ika de la Sierra Nevada se observan alelos de origen caucasoide, indicando que existe una mezcla con poblaciones mestizas vecinas (2).

Al igual que en el locus DRB1, en los loci DQA1 y DQBI se observa una marcada reducción en el número de alelos, comparado con otras poblaciones del mundo. En el locus DPBL los alelos más prevalentes son DPB1*0402 y *1401, los cuales se presentan con variaciones geográficas significativas. Igualmente, cada población tiene un alelo DPB1 predominante (2). Dos alelos que están ausentes en las comunidades indígenas de Norte y Sur América analizadas hasta el momento, fueron hallados en frecuencias altas en Colombia. El primero, DPB1*1301, fue encontrado en las comunidades Waunana y Embera de la costa Pacífica (2, 5), y el segundo, DPB1*3501, en los Kogui de la Sierra Nevada (2).

Se hallaron haplotipos ( 7 ) DRB1-DQA1-DQB1 comunes a los grupos indígenas americanos, aunque algunos en frecuencias mucho más altas de las reportadas para estos otros grupos. También se encontraron haplotipos nuevos, que resultan de combinaciones inusuales de los alelos DRB1, DQA1 y DQB1 hallados en los indígenas colombianos. Todos estos datos muestran que, aunque el proceso evolutivo de los genes HLA clase II sea común para los grupos indígenas americanos, existen procesos micro-espaciales de diversificación en algunas comunidades que deben ser analizados a la luz de otras investigaciones genéticas y de estudios antropológicos e históricos para poder ser explicados.

HLA MOLECULAR EN COMUNIDADES AFRO-COLOMBIANAS

Las muestras de los tres grupos afrocolombianos analizados provienen de poblaciones del Cauca y del Chocó (Costa Pacífica) y de Providencia (Caribe). Los resultados muestran que en los loci clase II, a pesar del número limitado de muestras analizadas, la población afrocolombiana exhibe un muy alto grado de polimorfismo clase II, con una gran diversidad de los alelos DRB1, DQB1 y DPB1 (3).

Entre los más representativos está el locus DRB1: se hallaron 19 alelos en Providencia, 16 en el Cauca y 14 en el grupo del Chocó, para un total de 28 alelos diferentes (3). Estos hallazgos contrastan con lo observado en indígenas, en donde algunos grupos no presentan más de 4-5 alelos. En los tres grupos afrocolombianos se observan alelos amerindios, presentes en las comunidades indígenas vecinas (Tule y Waunana), lo cual sugiere una posible mezcla entre los dos grupos de comunidades, afrocolombianos e indígenas.

En los loci DQAI y DQB1 se halló una distribución homogénea de los alelos conocidos. Un alelo nuevo DQB1*02 (*0203) fue encontrado en dos individuos del Cauca (Costa Pacífica). La secuencia del alelo DQB1*0203 asociada con DR3 difiere del alelo del cual deriva (DQB1*0201) únicamente en la substitución de un nucleótido (C—>A) en la segunda posición del codon 57, resultando en un cambio de Ala a Asp ( 8 ) (3). Este alelo no ha sido hallado en poblaciones africanas hasta el momento, indicando que probablemente se trata de una variante que apareció posteriormente a la diáspora africana hacia América.

Las diferencias en la distribución de frecuencias de los alelos del locus DPB1 observadas en las tres poblaciones es interesante, ya que podría reflejar diferencias en los orígenes étnicos africanos, lo cual se ha sugerido ya en los estudios de la región de switch de las inmunoglobulinas ( 9 ).

La comparación de la variación de los haplotipos DRB1-DQA1-DQB1-DPB1 en las comunidades indígenas y negras de seis regiones geográficas distintas de Colombia muestra que existe un desequilibrio de ligamiento en siete de ellas. Algunos de estos haplotipos en desequilibrio de ligamiento, como DRB1*0802- DPB1*0402, están presentes en comunidades que comparten un área geográfica y que históricamente han estado relacionadas entre sí, como por ejemplo los Kogui y los  Ika, pero no en otras que no comparten un pasado histórico común, y que se encuentran geográficamente apartadas, como los Coreguaje (acá el alelo DRB1*0802 se encuentra ligado al alelo DPB1*1401). Este tipo de análisis, conjugado con datos antropológicos, ilustra la utilidad de esta herramienta molecular en la interpretación de relaciones antropológicas entre las comunidades de nuestro país (4).

En conclusión, la distribución amplia y homogénea de los alelos del HLA clase II en los grupos afrocolombianos presenta un marcado contraste con la restringida diversidad de estos alelos en las comunidades indígenas vecinas. Esta reducción en la diversidad de los alelos HLA clase II en los indígenas colombianos es sugestiva de un cuello de botella durante la colonización de las Américas, con una incipiente mezcla subsecuente con poblaciones afrocolombianas en los últimos 300 años. A pesar de esta restricción, los resultados muestran una diversidad biológica marcada entre los grupos estudiados, la cual corrobora la diversidad cultural presente en nuestro país.

Agradecimientos

La presente versión fue preparada por Adriana Ordóñez a partir de las referencias 2-6. Nuestros agradecimientos van igualmente a Sara P. Bonilla por el trabajo mecanográfico.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. IMANISHI T., TATSUYA A., KIMURA., TOKUNAGA K., GOJOBORI T. Allele and haplotype frequencies for the HLA and complement loci in various ethnic groups. En: HLA 1991. Tsuji K., Aizawa M., Sasazuki M., ed. Oxford University Press (1992) 1: 335-350.

2. TRACHTENBERG E.A., KEYEUX G., BERNAL J.E., RODAS M.C. AND ERLICH H.A. Results of Expedicion Humana. I. Analysis of HLA class II (DRB1-DQA1-DQB1-DPB1) alleles and DR-DQ haplotypes in nine Amerindian populations from Colombia. Tissue Antigens
(1996) 48: 174 - 181.

3. TRACHTENBERG E.A., KEYEUX G., BERNAL J.E., NOBLE J.A. AND
ERLICH H.A. Results of Expedicion Humana. II. Analysis of HLA class II alleles in theree
African American populations from Colombia using the PCR/SSOP: identification of a novel DQB1*02(*0203) allele. Tissue Antigens (1996) 48: 192 - 198.

4. TRACHTENBERG E.A., ERLICH H.A., HOLLENBACH J., KEYEUX G., BERNAL J., KLITZ W. HLA class II Variation and linkage disequilibrium in nine Amerindian and three African American populations from Colombia. Results of Expedicion Humana. Anthropology today: contribution of HLA (II)

5. BRICEÑO I., GÓMEZ A., BERNAL J.E.,
PAPIHA S.S. HLA-DPB1 polymorphism in seven South American Indian tribes in Colombia. European Journal of Immunogenetics (1996) 23: 235-240.

6. KEYEUX G., BERNAL J.E. Molecular genetic studies and their relevance in tracing African admixture: Analysis of HLA class II alleles in Amerindian and African American populations. América Negra (1997) 13: 135-146.
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(4) Polimorfismo (poly=múltiples, morphos=formas) se refiere en biología a las variantes de un mismo gen (la secuencia de ADN) o producto génico (la proteína). Estas variantes se producen a través de alteraciones muy pequeñas del ADN debido a mutaciones. (regresar a 4)

(5) Esto quiere decir que, junto con anticuerpos y células como los linfocitos (o glóbulos blancos), las moléculas del HLA están envueltas en los procesos inmunológicos de defensa del organismo contra microbios y otros patógenos del medio ambiente. (regresar a 5)

(6) Es el nombre que se le da a las variantes polimórficas de un gen. (regresar a 6)

(7) Debido a que los diferentes genes del HLA están situados en el mismo cromosoma, y por lo tanto se encuentran unidos físicamente unos a otros, se puede mirar las combinaciones alélicas de los genes DRB1-DQA1-DQB1-DPB1 como a un conjunto. Esta combinación es la que se denomina haplotipo, y ciertos haplotipos son característicos de una población particular (1). (regresar a 7)

(8) La proteína resultante está formada por lo tanto de los mismos aminoácidos, salvo uno en la posición 57, que cambia de alanina (Ala) a ácido aspártico (Asp). (regresar a 8)

(9) Ver capítulo "Poblaciones Negras de Colombia: una primera aproximación a su estructura molecular". (regresar a 9)

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