UNA ALTA FRECUENCIA DE SORDERA EN LA ISLA DE PROVIDENCIA, COLOMBIA

Marta Lucía Tamayo F. (1,2), María Claudia Lattig (1) , Gustavo Tamayo F. (2) y Jaime Eduardo Bernal (1)
(1) Instituto de Genética Humana, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana.
(2) Fundación Oftalmológica Nacional. (FON).

RESUMEN

Los estudios genéticos en la isla de Providencia comenzaron hace varios años. A Providencia siempre se vuelve. Después de ese primer viaje hemos regresado una y otra vez, persiguiendo su historia, su pasado, sus gente, su cultura, su geografía, sus tesoros ocultos, su misterio. Dado el interesante pasado histórico, su especial situación geográfica y sus diferentes condiciones de vida, resulta interesante estudiar los aspectos médicos y genéticos para tratar de descubrir la identidad genética de la isla y de su gente. Estos estudios se han intensificado en los últimos tres años, ante el conocimiento de una inusitada alta frecuencia de sordera en la isla, asociado en algunas personas a alteraciones de la pigmentación de la piel, cabello y ojos. Se describe aquí el perfil genético y la frecuencia de las enfermedades genéticas presentes en la isla. Se encontró una alta frecuencia de sordera (5.0 in 1,000 individuos nativos). El 47.06% de esta población sorda posee una sordera no-sindrómica autosómica recesiva y el 29.41% presenta Síndrome de Waardenburg (sordera asociada a anomalías en la pigmentación). Se incluye el árbol genealógico completo de las familias con individuos sordos, el cual incluye casi 2/3 del total de esta población.

INTRODUCCIÓN

Las estadísticas en el área de las limitaciones auditivas son impresionantes, se sabe que 1 de cada 2,000 niños nace sordo. Se estima que más de la mitad de todas las sorderas es causada por algún factor genético. La sordera no-sindrómica representa un 70% de las sorderas de origen genético y la sordera sindromal (sordera asociada con otras características clínicas) conforma el 30%.( 1,2,3 ). En Colombia, un estudio realizado en 16 institutos de y para sordos, indican que el 34% de la sordera en esta población sorda institucionalizada era debida a factores genéticos ( 4,5 ).

La sordera no-sindrómica autosómica recesiva es generalmente de inicio temprano y profunda, representando entre el 75% y el 80% de la sordera no sindrómica. ( 1,6 ). Hasta este momento se han reportado 19 loci para la sordera no-sindrómica autosómica recesiva (Hereditary Hearing Loss Homepage: http:/ hgins.uia.ac.be/u/dnalab/ hhh.htm) demostrando así la gran heterogeneidad presente en este grupo. El alto grado de consanguinidad observado en regiones étnicamente aisladas, como la isla de Providencia, facilita el estudio para la localización de estos genes ( 6,7 ).

El Síndrome de Waardenburg posee una herencia autosómica dominante, la cual representa del 2-5% de la población con sordera de origen genético ( 8 ). Esta enfermedad se caracteriza por alteraciones en la pigmentación de la piel, cabello y ojos, defectos en tejidos derivados de la cresta neural, y sordera neurosensorial ( 9,10 ) Variaciones en el grado de la expresividad de estas características es observada con frecuencia, aun entre individuos de la misma familia. La frecuencia de la sordera neurosensorial es mas frecuente en WS tipo 2 (77%) ( 11 ). La presencia de distopia cantorum (desplazamiento lateral del canto interno) es observada en WS tipo 1 pero no en WS tipo 2. El Indice de Waardenburg (WI), desarrollado por Arias y Mota en 1978, es una relación de las medidas oculares, como medida discriminativa para la distopia cantorum. Las medidas de la distancia intercantal interna, distancia interpupilar y distancia intercantal externa, donde WI > 2.07 se considera distópico y WI < 1.87 es considerado normal ( 12 ).

El estudio de la población de la isla de Providencia, Colombia, comenzó en 1988 debido al conocimiento de una alta frecuencia de sordera en esta región colombiana. Presentamos el reporte de una comunidad aislada, con un alto nivel de consanguinidad, en donde aproximadamente cinco de cada mil individuos nativos son sordos.

HISTORIA DE LA ISLA DE PROVIDENCIA

No hay un total acuerdo histórico en lo referente a la fecha exacta del descubrimiento, pero se presume que fue entre 1482 y 1502, en uno de los dos primeros viajes de Colón a América. Es bien conocido el posterior arribo de pobladores provenientes de Inglaterra, Francia, España, Holanda y Jamaica (Parsons 1985, Clemente 1989, Ruiz 1992, Turriago y Trujillo 1988).

Sin embargo, y en medio de la confusión histórica existente, según diversos historiadores, la isla estuvo habitada por inmigrantes Holandeses, aún desde antes del descubrimiento de América. Los ingleses llegaron a la isla a bordo del Seaflower en 1629 encontrando a los Holandeses. Los primeros esclavos negros fueron traídos desde Jamaica y otros sitios del caribe, para trabajar en las tierras de los Ingleses. En 1642 arribaron los españoles obligando a los ingleses a desalojar la isla. Para el año de 1725 los españoles habían desocupado la isla y en 1788 el Capitán Francis Archbold llegó a la isla con esclavos negros traídos del Africa. Esto, definitivamente contribuyó a la mezcla racial en esta pequeña y aislada región.

Lo interesante de todo este embrollo histórico sobre la isla, es que ciertamente la fecha exacta de su descubrimiento aun no se conoce. Como si esto fuera poco, en los registros ingleses está bien claro que existieron tres diferentes islas "Providencia" en el Caribe, la que parece corresponder a la nuestra, es la llamada "OLD PROVIDENCE" (Parsons 1985, Turriago y Trujillo 1988).

Lo que llama la atención es que a pesar de que las islas eran gobernadas por los españoles, el influjo de los habitantes ingleses era tan marcado, que el mismo gobernador se quejaba de que sus habitantes aún hablaban inglés y no tenían casi nada del español o de la fe católica. O’neille fue sustituido en 1811 por el capitán Luis García de Cartagena.

La presencia francesa en la isla parece comenzar en 1818 con la llegada de Luis Aury, y termina con su muerte en 1821. Después de ser abandonada por los franceses, el gobierno de la isla fue tomado por un cabildo municipal y finalmente por el gobierno Colombiano en 1822, al proclamar oficialmente la adhesión de la isla a la constitución de Cúcuta.

Se dice pues, según recopilación histórica de Parsons, que la liberación de los esclavos se llevó a cabo hacia 1853, de modo que ellos pudieron tomar tierras que habían sido de sus amos, asentándose y tomando posesión de la isla. Por otra parte, aunque los esclavos nunca fueron numerosos, varias familias de Providencia tienen un claro origen en las islas Caimán; muchos de estos pobladores llegaron entre 1830 y 1880, pero otros son descendientes de los ingleses y de algunos piratas franceses.

Ante este revuelto histórico, un genetista no puede mas que quedarse atónito, mientras se pregunta como armar un árbol genealógico en esta isla, donde todos llevan hoy en día casi los mismos apellidos, y es muy difícil saber quién es descendiente del inglés, del mestizo, o del negro que siendo esclavo tomó el apellido de su amo inglés. Saber quién es verdaderamente pariente de quién en Providencia, es algo que quizá solo la genética pueda descubrir; tarea que indudablemente tomará otros cuantos años mas dado que es necesario profundizar el estudio de la isla, de sus enfermedades genéticas y de las características de sus actuales pobladores( 13,14,15,16 )

GEOGRAFÍA DE LA ISLA DE PROVIDENCIA

Providencia y Santa Catalina están separadas por un canal artificial de 200 metros. Actualmente se comunican por un puente de madera, por lo que ambas islas pueden ser consideradas casi como una sola. Están situadas en el archipiélago de San Andrés, sobre el océano Atlántico, al noroccidente de Colombia. Providencia tiene un área de 17 km2, mientras que Santa Catalina mide 1 km2. Providencia es una isla montañosa, aislada geográficamente del continente, con relativamente escasas facilidades de comunicación aérea y marítima (Parsons 1985, Clemente 1989, Ruiz 1992, Turriago y Trujillo 1988).

Según los datos del censo de 1988, en esa época Providencia contaba con 3.617 habitantes, de los cuales unos 3.058 eran realmente "nativos" y el resto foráneos, llamados comúnmente "continentales". Otro censo realizado en 1992, parece haber mostrado una población total cercana a los 4.800 habitantes, en donde se observa aumento de población foránea, acercándose a 1.400 los pobladores no originarios de la isla. Casi todos los nativos son de raza negra y aunque nuestro idioma oficial es el español, en la isla se habla un "inglés caribe".

MATERIALES Y MÉTODOS

Este estudio fue realizado durante el transcurso de 8 visitas a la isla de Providencia, durante los años de 1988 y 1997. Evaluaciones médicas completas fueron realizadas por el equipo humano conformado por médicos genetistas, un pediatra, un dermatólogo, un otorrinolaringólogo, un oftalmólogo y un neurólogo. Adicionalmente, hemos revisado la estadística médica de los últimos 5 años de la isla y los reportes del hospital local en cuanto a programas de salud. En la notaría también revisamos registros de nacimiento, buscando datos de paternidades y origen de ciertas familias. El equipo humano y técnico trabajó en el hospital local y en el puesto de salud de Casabaja, pero además se desplazó a las escuelas y a los 13 diferentes sectores de la isla, visitando casa por casa las familias en donde se había detectado alguna patología de posible origen genético.

Nuestros estudios genéticos en la isla se han intensificado mas en el área de la sordera. Visitamos las familias en las que se conocía un claro antecedente de sordera, de trastornos visuales o de anomalías de pigmentación en la piel con sordera, para ampliar los datos referentes a antecedentes personales y familiares. La evaluación oftalmológica incluyó un examen externo, fondo de ojo, fundoscopia y vicios de refracción. El examen audiológico consistió de un audiograma y una otoscopia. Los defectos vestibulares fueron evaluados utilizando el test de Romberg y el test de tandem walk, realizados a todos los individuos sordos y al mayor número de familiares posible. Los individuos con Síndrome de Waardenburg fueron diagnosticados utilizando el formato para síndrome de Waardenburg elaborado por el Consorcio Internacional para Síndrome de Waardenburg ( 17 ).

Para obtener información acerca de los antepasados isleños, estuvimos dialógando con los individuos más ancianos de la isla, historiadores y sociólogos. Con toda esta información, se pudo construir el árbol genealógico completo de esta población afectada.

RESULTADOS

En la evaluación oftalmológica se encontró una alta frecuencia de pterigio, glaucoma, conjuntivitis alérgica y bacteriana, y catarata. Aproximadamente el 13% de los individuos examinados mostraban catarata en sus diferentes grados de severidad. El equipo realizó 180 consultas oftalmológicas, 40 cirugías de pterigio, y 20 cirugías de catarata con implantación de lente intraocular. Se detectó un caso de atrofia óptica familiar en donde los padres eran aparentemente sanos. Dentro de esta evaluación se observó que de los 180 individuos evaluados, 178 tenían algún tipo de vicios de refracción. (Ver tabla 1).

EVALUACIÓN GENÉTICA

En la evaluación genética general encontramos una familia con 5 hijos (3 afectados, 2 sanos) con atrofia óptica familiar. Los padres no fueron examinados, pero dicen gozar de buena visión, sin anteojos, a la edad de 60 y 57. No se comprobó consanguinidad, pero debido a la alta endogamia observada en la isla, se puede sugerir un mecanismo de herencia autosómica recesiva.

También se detectó un caso de una familia de padres consanguíneos sanos, en donde dos de los siete hijos presentaban el Síndrome de Cohen, sugestivo de un mecanismo de herencia autosómico recesivo. Estos individuos presentan retardo mental, incisivos prominentes, hipotonía, orejas en forma de copa, puente nasal amplio y manos y pies pequeños con dedos delgados. Existen muy pocos casos de Síndrome de Cohen (MIM 216550) descritos en la literatura ( 18 ). En la misma familia también se encontró un primo hermano con hipomelia en ambas extremidades superiores.

Identificamos también otras enfermedades genéticas. Vitiligo (1 familia, 3 afectados), enfermedad de células falciformes (1 familia, 2 afectados, 3 portadoras), neurofibromatosis (1 familia), tres pacientes con retardo mental (1 Síndrome de Down, 2 en quienes se descartó una etiología genética metabólica), y una familia con varios casos de poliosis aislada, sin sordera y sin otros hallazgos.

Sordera en Providencia:
La evaluación genética se concentró especialmente en las familias con sordera no-sindrómica y Síndrome de Waardenburg (WS). En la isla han existido cerca de 32 personas "nativas" afectadas de sordera. Hemos tenido la oportunidad de examinar a 17 individuos con sordera, 13 casos genéticos y 4 con etiología no definida. Entre la población sorda, hay 8 individuos que presentan solo sordera autosómica recesiva neurosensorial (6 hombres y 2 mujeres), y otros 5 con hipopigmentación en piel, cabello y ojos. Estos últimos (3 mujeres y 2 hombres), pertenecientes a dos familias parientes entre sí, presentan sordera neurosensorial profunda, ausencia de lenguaje, albinoidismo ocular bilateral asimétrico, escleras azules, pestañas hipo-pigmentadas y escasas, poliosis y áreas de despigmentación cutánea en tronco, abdomen, cara, brazos y antebrazos; todo lo cual concuerda perfectamente al diagnóstico de Síndrome de Waardenburg ( 9,11,19 ). Todos ellos presentan distancias intercantales normales. El Indice de Waardenburg no proporcionó medidas que nos permitieran llegar a una conclusión para distopia (valores entre 1.87-2.07). Uno de los padres presentaba ligera poliosis y su esposa acusaba canas prematuras. El padre de la otra familia tenía 80 años en el momento de la evaluación y decía haber canado prematuramente. Una de sus hijas presenta un mechón blanco. Muchas de las personas pertenecientes a las familias con sordera, presentan además alteraciones neurológicas de la marcha, síndrome de extrapiramidalismo y rigidez con espasticidad muscular.

En la figura 1 se presenta el árbol genealógico de las familias afectadas de sordera y Síndrome de Waardenburg, en la que constituye la genealogía de casi 2/3 partes de los nativos de la isla.

Definición de Símbolos

Figura 1. Confluencia de Sordera no-sindrómica y Síndrome de Waardenburg en la isla de Providencia - Colombia.

En esta figura podemos observar a 17 individuos marcados como afectados de sordera, quienes se clasifican de la siguiente manera:

- 5 individuos con sordera asociada al Síndrome de Waardenburg

- 8 individuos con sordera no-sindrómica autosómica recesiva

- 4 casos aislados de sordera, en los era imposible definir clinicamente si es o no de origen genético.

- Están marcados otros 4 individuos a los que no examinamos ni incluimos en nuestros estudios moleculares, pero que son reconocidamente sordos por la población general. También aparecen marcadas unas personas con características parciales de Síndrome de Waardenburg, tales como mechón blanco de pelo o canas prematuras.

Sabemos que la población de nativos isleños es de 3,400, donde 17 individuos son sordos. La frecuencia de sordera en la isla es de aproximadamente 5.0 en 1,000 habitantes, considerablemente mas alta que la frecuencia de la población general de 1 en 1,000

DISCUSIÓN

En resumen, tenemos el estudio global de una población negra, aislada, de interesantes ancestros, especial situación geográfica y características propias muy bien definidas y diferentes al resto de la población continental Colombiana.

La presencia de conjuntivitis y cataratas pudiera ser debida a las condiciones climáticas a que están sometidos sus habitantes, sin embargo, debe considerarse que estas enfermedades también pudieran estar relacionadas con factores genéticos predisponentes esto es algo que exige mayor análisis y comparación con poblaciones que mantengan condiciones de vida similares.

El antecedente histórico de Providencia resulta ser bien interesante y por demás, relevante a los hallazgos de sorderas genéticas en esa población. Tuvimos oportunidad de dialogar con una historiadora nativa de la isla, con un sociólogo y con Frank Britton, otro isleño de 82 años de edad, quien recuerda perfectamente el pasado de muchas de las familias isleñas de hoy. Buscando precisamente el origen de esas familias, iniciamos la tarea de revisar los archivos notariales que existen actualmente y que recopilan información desde el año 1910. Ciertamente, organizar el árbol genealógico de las familias con sordera, significó prácticamente armar el árbol genealógico de toda la Isla, tarea larga y dispendiosa que nos ha tomado varios años. En la pasada visita logramos revisar los datos notariales correspondientes desde 1910 hasta 1930. Sin embargo, sorprende descubrir que en la Isla inicialmente no se acostumbraba llevar estos registros y las anotaciones correspondientes a esa época fueron escritas varios años después, lo que dificultaba completar la información. Por otra parte, llama la atención la forma inconstante y quizás caprichosa como se registraban los hijos, dado que nunca se anotaba más de un apellido de cada progenitor y la madre con frecuencia anotaba el apellido que había tomado de su marido y no el de su padre que había utilizado durante su vida de soltera. Esta costumbre anglosajona, muy propia de la isla en aquella época, ha cambiado recientemente a nuestro habitual registro notarial del interior, con lo cual actualmente es mas fácil identificar las familias paterna y materna de cada niño denunciado. Para subsanar estos inconvenientes, se estudiaron los datos genealógicos de la isla, utilizando los registros del sociólogo Alberto Archbold, de modo que tenemos mucha confianza en los datos utilizados y hay seguridad en la veracidad de la información global genealógica utilizada.

Las familias afectadas de sordera no-sindrómica y Síndrome de Waardenburg merecen un análisis individual y separado del resto de las patologías encontradas. La incidencia de sordera en el mundo es de 1 en 1,000 individuos. Un efecto fundador puede explicar la alta frecuencia de sordera observada en la isla (5.0 en 1,000 individuos), como ha sido demostrado para algunas patologías genéticas raras, las cuales pueden ser frecuentes en algunas poblaciones endogámicas ( 20,21 ).

Lo verdaderamente llamativo, es que las familias que presentan sordera solamente, muestran un patrón de herencia francamente autosómico recesivo, mientras que las familias que están afectadas de "hipo-pigmentación cutánea y sordera" simultáneamente, pudieran sugerir una herencia autosómica dominante de expresividad muy variable. En este punto, lo que aún estaba por definir era sí se trataba de una misma patología en toda la isla, o sí eran dos sorderas genéticas diferentes. Esta hipótesis fue considerada dado que la sordera no se presentaba en todos los casos con el Síndrome de Waardenburg.

Realizamos estudios moleculares buscando la presencia de una mutación en el gen Conexina 26, (30delG) ya que esta ha sido implicada como causante de una forma de sordera. Se demostró la mutación en los 8 individuos con sordera no sindrómica autosómica recesiva, pero no se encontró en los individuos con Síndrome de Waardenburg y los casos aislados. Lo anterior demostró que efectivamente se trataba de dos sorderas diferentes. Una causada por Conexina 26 y otra por un gen aún no definido. Nuestro paso siguiente es continuar los estudios génicos tendientes a determinar el gen causante de la sordera en el Sindrome de Waardernburg.( 22 , 23 )

Agradecimientos

A las autoridades del municipio y del departamento de San Andrés y Providencia. Al comité de damas voluntarias, a la primera dama, al alcalde, al secretario de gobierno. También a la Dra. M. Newball, así como a M. Britton, P. Borden, V. Archbold, C. Chand, G. Bernal, W. Bush, A. Archbold, y J.C. Robinson por su valiosa contribución. Agradecemos también a los Drs. P. Ruiz, S. Plaza, C. Durán, y C. Rodas del Instituto de Genética Humana, y a la Dra. A. S. Rico por su participación. Al Dr. I. Zarante por su colaboración en el análisis de algunos de los datos presentados. Un agradecimiento especial al Dr. T.B. Friedman y al Dr. R. Morell del NIDCD en NIH, por su contribución y discusiones de gran valor para este artículo. Finalmente, un especial reconocimiento a todas las familias examinadas, sus hijos y nietos y a todos los individuos sordos a quienes hemos evaluado numerosas veces.

Este trabajo fue realizado gracias al apoyo de la Fundación Banco de la República y Colciencias.

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1 Gorlin RJ., (1995) Genetic Hearing Loss with no associated abnormalities. In: Gorlin RJ, Toriello HV., Cohen MM. Hereditary Hearing Loss and its Syndromes. Oxford University Press, Oxford. Pages 43-61. (regresar a 1)

2 Morton EN., (1991) Genetic epidemiology of hearing impairment. In Genetics of hearing impairment. The New York Academy of Science, New York, 630, 16-31. (regresar a 2)

3 Fraser GR. (1976) The causes of profound deafness in childhood. John Hopkins University Press, Baltimore. (regresar a 3)

4 Tamayo ML, Tamayo GE, Bernal JE, Frias JL (1992) A study of the etiology of deafness in an institutionalized population in Colombia. Am. J. Med. Genet., Vol 44: 405-408. (regresar a 4)

5 Tamayo ML, Bernal JE. (1993) "Genética de las enfermedades visuales y auditivas". Impreso por Boys Town National Research Hospital, Omaha, NE. (regresar a 5)

6 Van Camp, G.; Willems, PJ.; Smith, RJH.: (1997) Nonsyndromic hearing impairment: unparalleled heterogeneity. Am. 1. Hum. Genet. 60: 758-764, 1997. (regresar a 6)

7 Tamayo Marta Lucía. (1997) "Manual Básico de Genética en las Sorderas, Cegueras y Sordo-Cegueras". (regresar a 7)

8 Toriello HV. (1995) Genetic Hearing Loss Associated with Intergumentary Disorders. In: Gorlin RJ, Toriello HV., Cohen MM. Hereditary Hearing Loss and its Syndromes. Oxford University Press, Oxford. Pages 43-61. (regresar a 8)

9 Waardenburg PJ (1951) A new syndrome combining developmental anomalies of the eyelids, eyebrows and nose root with pigmentary defects of the iris and head hair and with congenital deafness. Am. J. Hum. Genet. 3: 195-253. (regresar a 9)

10 McKusick VA. (1997) "Mendelian inheritance in man-Online". The Johns Hopkins University Press, Baltimore, MD. USA. (regresar a 10)

11 LIU X-Z., Newton VE., Read AP. (1995) Waardenburg syndrome type II: phenotypic findings and diagnostic criteria. Am. J. Med. Genet. 55: 95-100. (regresar a 11)

12 ARIAS S., MOTA M. (1978) Apparent non-penetrance for dystopia canthorum in Waardenburg syndrome type 1, with some hints on diagnosis of dystopia canthorum. J. Genet. Hum. 26: 103-131. (regresar a 12)

13 Clemente Isabel (1989) "San Andrés y Providencia: tradiciones culturales y coyuntura política". Ediciones Uniandes, Bogotá, Colombia. (regresar a 13)

14 Parsons James J. (1985) "San Andrés y Providencia, una geografía histórica de las islas Colombianas del Caribe". El Ancora editores, Bogotá, Colombia. (regresar a 14)

15 Ruiz Ma. Margarita, O’Flin Carol (1992) "San Andrés y Providencia: una historia oral de las islas y su gente". Banco de la República, Centro de Documentación de San Andrés y Providencia, Bogotá, Colombia. (regresar a 15)

16 Turriago Gabriel, Trujillo Adelaida (1988) "Archipiélago de San Andrés y Providencia". Revista Sotavento, Volumen 1, Numero 2, II trimestre, Universidad Externado de Colombia, Bogotá, Colombia. (regresar a 16)

17 Farrer LA., et al (1992) Waardenburg syndrome (WS) type 1 is caused by defects at multiple loci, one of which is near ALPP on chromosome 2: first report of the WS Consortium. Am. J. Hum. Genet. 50: 902-913. (regresar a 17)

18 Cohen MM Jr., Hall BD., Smith DW., Graham CB., Lampert K J. (1973) A new syndrome with hypotonia, obesity, mental deficiency, and facial, oral, ocular and limb anomalies. J. Pediat. 83: 280-284. (regresar a 18)

19 Reynolds JE, Meyer JM, Landa B, Stevens CA, Amos KS, Israel J, Marazita ML, Bodurtha, Nance W, Diehl SR. (1995) Analysis of Variability of clinical Manifestations in Waardenburg Syndrome. Am. J. Med. Genet. 57: 540-547. (regresar a 19)

20 Winata S, Arhya IN, Moeljopawiro S, Hinnant IT, Liang Y, Friedman TB, Asher IR. JH. (1995) Congenital nonsyndromal autosomal recessive deafness in Bengkala, an isolated Balinese village. J. Med. Genet. 32: 336-343. (regresar a 20)

21 De Saxe M, Kromberg JG, Jenkings 1. (1984) Waardenburg syndrome in South Africa. Part II. Is there a founder for type 1? 5. Afr. Med. J. Aug. 25, 66: 8, 291-293. (regresar a 21)

22 R. Morell, RA. Spritz, L. Ho, W. Guo, TB Friedman, JH Asher Ir. (1997) Apparent digenic inheritance of Waardenburg syndrome type 2 (WS2) and autosomal recessive ocular albinism (AROA). Hum. Mol. Genet., Vol. 6, No. 5, 659-664. (regresar a 22)

23 R. Morell, IB Friedman, jH Asher Jr., LG Robbins (1997) The incidence of deafness is non-randomly distributed among families segregating for Waardenburg syndrome type 1 (WS1). Am. 1. Med. Genet. 4. (regresar a 23)

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